女性年龄相关的雌激素缺乏（例如：绝经）会增加骨质疏松的风险。激素替代疗法可以有效地治疗这种骨质疏松，但是同时也会增加患癌症的风险。生物可利用的异黄酮，具有选择性雌激素受体的亲和性，对于防治骨质疏松有一定的潜力，并且会减少或消除癌变的副作用。

2017年8月，一项发表在《美国临床营养学杂志》上的临床研究评估了生物可利用的异黄酮和益生菌治疗对绝经后骨质减少的有益作用。结果表明，与常规的营养素补充剂（钙、镁和骨化三醇）相比，额外补充异黄酮和益生菌可以显著改善绝经女性的骨质疏松的症状。

研究人员使用的是一种富含异黄酮苷元（异黄酮的一种活化形式）和益生菌的新型红三叶草提取物，能够促进异黄酮的吸收，并维持良好的肠道菌群以增强异黄酮的生物利用率。这是一项历时12个月的随机双盲安慰剂对照试验，包括78位绝经后骨质疏松的女性，所有参与者均给予补充钙（1200毫克/天）、镁（550毫克/天）和骨化三醇（25毫克/天），不同的是试验组每天额外补充60毫克富含异黄酮苷元和益生菌的红三叶草提取物，而对照组每天补充等量的安慰剂。

结果显示，与对照组相比，富含异黄酮苷元和益生菌的红三叶草提取物可以显著减少L2-L4腰椎、股骨颈和转子的骨密度流失。血浆I型胶原交联羧基末端肽的浓度在试验组也显著降低。I型胶原是骨中唯一的胶原成分，I型胶原交联羧基末端肽就是在骨组织骨基质的不断重建中，I型胶原被降解释放进入血液中的小肽，血液中其含量和变化可评价骨吸收状态。I型胶原交联羧基末端肽的升高是骨质疏松的风险因子之一。

富含异黄酮和益生菌的红三叶草提取物也可显著升高血液异黄酮、尿中2-羟基雌酚酮/16α-羟基雌酚酮的比例以及雌马酚的产生。2-羟基雌酚酮被认为是较好的，有较强的抗氧化以及抑癌特性的雌激素，而16α-羟基雌酚酮则被认为是坏的雌激素，其高含量被认为是具有患癌风险的重要指标。雌马酚是大豆异黄酮的微生物代谢产物，被认为是大豆异黄酮发挥生理作用的关键物质，机体能够代谢产生雌马酚是决定大豆异黄酮能否发挥更大药用价值的关键因素。

红三叶草提取物对于其它骨转换生物标记物没有显著的影响。参与者自述在整个试验期间的饮食和体育锻炼保持恒定，没有明显差异；也没有任何服用红三叶草提取物的不良反应报告。

因此，每天服用两次富含异黄酮和益生菌的红三叶草提取物，持续一年以上，可以缓解由雌激素缺乏导致的骨密度流失，改善骨转换，增加好的雌激素代谢，并刺激绝经后骨质疏松女性的雌马酚的产生。异黄酮和益生菌结合常规的营养素补充剂（钙、镁和骨化三醇）比单独的营养素补充剂更有效。

异黄酮类主要存在于豆科植物中，其中大豆中的含量最高，故特别称为大豆异黄酮。大豆异黄酮是多酚类混合物，迄今已从大豆中分离出12种化合物。天然异黄酮主要以糖苷形式存在，约占97-98%，大豆异黄酮苷元是大豆异黄酮的一种游离存在形式，只占2%-3%。研究表明大豆异黄酮起主要作用的是大豆异黄酮苷元。苷元的生理活性高于糖苷而且容易被吸收。大豆异黄酮可以有效抑制病原微生物的生长，抑制肿瘤细胞的繁殖，预防癌症、骨质疏松。对于日常饮食中富含大豆异黄酮的人群，其乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨质疏松症和心血管疾病的发病率明显低于较少摄取大豆异黄酮的人群。

表面上看，似乎只要摄取足够的大豆、大豆制品或大豆异黄酮补充剂就可以减少相关疾病的发病危险，但实际情况要比预想的复杂得多。摄入大豆异黄酮后，其中的大豆苷或大豆黄素在肠道微生物的作用下可产生具有更高药理活性的代谢产物雌马酚。体内能否代谢产生马雌酚取决于肠道菌群的组成及代谢能力。鉴于肠道菌群的多样性，人群中仅有1/3-1/2的个体能将大豆黄素代谢为雌马酚，并从中获得最佳的临床效果。人体能否将大豆黄素代谢为雌马酚是决定大豆异黄酮能否更有效地发挥其药理作用的关键因素。

雌马酚的生成需要厌氧菌的参与，而且雌马酚比其前体有更强的雌激素活性。本研究发现在实验的起始，没有任何一位参与者能够产生雌马酚，而且整个实验结束后没有任何一位对照组的参与者变成了雌马酚产生者。但是经过6个月的异黄酮苷元和益生菌处理后，55%的参与者都可以产生雌马酚，变成了雌马酚产生者。这个结果表明，益生菌可以积极改善肠道菌群组成，促进雌马酚的产生。这个作用至关重要。在西方国家，人群的30%是雌马酚产生者，这个比例在素食者人群中较高，可以达到60%。

本研究中的另外一个问题就是大豆异黄酮的形式。大豆异黄酮的糖苷形式是亲水的、高分子量的，防止其通过被动扩散穿过肠道刷状缘。这些糖苷形式的大豆异黄酮需要水解酶水解变成非极性的、亲脂的小分子苷元形式才能被消化吸收。本研究中使用的红三叶草提取物中富含异黄酮苷元，占到了97.1%，在处理了12个月之后，血浆中的异黄酮水平大大提高，从714增加到4647 ng/mL，远远好于之前报道的用糖苷形式的大豆异黄酮的结果。

这一发现也表明异黄酮的分子形式及其肠道菌群组成在异黄酮的吸收、代谢和最终的治疗效果中的重要作用。

参考文献：

Lambert, M. N. T., et al. (2017). "Combined bioavailable isoflavones and probiotics improve bone status and estrogen metabolism in postmenopausal osteopenic women: a randomized controlled trial." Am J Clin Nutr 106(3): 909-920.