随着人口老龄化的发展，骨质疏松症发病率逐年上升，逐渐成为全球性亟待解决的健康问题之一。中国是骨质疏松症的高发国家，据2003—2006年全国流行病学调查显示我国50岁以上人群骨质疏松症患病率男性约为14.4%，女性20.7%，为患者家庭和社会带来巨大的经济负担。原发性骨质疏松症主要分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年骨质疏松症(Ⅱ型)。在病理学上主要表现为单位体积骨量减少、骨微结构退化和骨强度降低。前者主要与雌激素水平降低，破骨细胞活性增加有关，而后者主要是年龄相关的生理性退行性变。骨折是骨质疏松症最常见的并发症，其中髋关节、股骨颈和脊柱的非创伤性骨折最常见，是造成患者瘫痪和死亡的主要原因。

肠道菌群是定殖在人体内最大的生物群体，约有1200种细菌。肠道菌群主要定殖在宿主肠黏膜表面，在机体生长发育的早期阶段就与机体建立联系。同时，在生长发育过程中，菌群的组成会受个体遗传背景、饮食习惯、年龄、地域等因素影响而发生变化。研究表明肠道菌群参与机体的各种生理活动，包括营养物质吸收、宿主生长和能量平衡、以及炎症反应等。且菌群多样性降低与人类多种慢性疾病如炎症性肠病，糖尿病和神经系统疾病等相关。

近年来，越来越多的研究表明肠道菌群可能直接或与神经系统协同调节免疫系统、内分泌系统等参与机体骨代谢，而肠道菌群失调可引起成骨和破骨反应失衡，造成骨质减少。因此，本研究通过对近年来肠道菌群参与骨代谢相关作用机制的总结，旨在为未来骨质疏松症的诊断和治疗提供新思路。

一、肠道菌群通过免疫系统调节骨代谢

1．肠道菌群与免疫系统：

肠道菌群在机体免疫系统的早期建立和发展成熟过程中起关键调节作用，且与过敏和炎症性肠病等免疫系统疾病密切相关。研究表明肠道菌群通过产生相关分子产物参与免疫系统的调节，其中最重要的是短链脂肪酸(SCFAs)。有研究发现SCFAs通过细胞膜表面的G蛋白耦联的游离脂肪酸受体(FFA2R)途径与肠道免疫细胞作用，在机体对肠道菌群免疫耐受的建立和免疫稳态的维持中发挥作用。丁酸盐属于SCFAs，研究发现丁酸盐能抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性，促进Foxp3＋ Tregs细胞的发育和功能的完善。这提示SCFAs可能是肠道细菌参与免疫系统功能调节的一种机制。肠道菌群也可通过其他代谢产物如吲哚衍生物和多胺等调节免疫细胞功能[17]。其中吲哚衍生物能增加肠道内抗微生物肽和黏蛋白的表达及杯状细胞的增殖来维持肠道免疫屏障的完整。多胺类如腐胺则通过基因诱导作用增强肠黏膜和肠道免疫细胞的增殖和发育。动物实验表明无菌小鼠的Th细胞组成失衡，表现为Tregs细胞减少、Th17细胞缺陷、Th1/Th2比例失衡(Th2增加)等。Sjögren等发现无菌小鼠CD4＋T细胞明显降低，且小鼠脾脏的生发中心出现萎缩。最近Kim等发现肠道菌群也可通过SCFAs抑制HDAC影响B细胞抗体的产生。

2．肠道菌群、免疫系统和骨质疏松：

近年来，很多研究均表明肠道菌群通过机体免疫系统调节骨代谢。在风湿性关节炎动物模型中发现无菌小鼠可通过减少Th17细胞的数量降低关节炎的发病，而当无菌小鼠移植肠内节丝状菌时则又表现出关节炎症状，此时小鼠体内Th17细胞水平增高。Zhao发现Th17细胞也是雌激素缺乏型骨质疏松的重要调节细胞，卵巢切除后小鼠Th17细胞相关的转录因子如肿瘤坏死因子(TNF)α的表达增加，而予以卵巢切除后小鼠罗伊乳酸杆菌补充后，小鼠TNF-α，核因子κ B受体活化因子配体(RANKL)表达明显降低，骨髓中破骨细胞减少。提示Th17细胞可能促进破骨细胞生成参与骨吸收。同样，在Schwarzer等的研究中，无菌小鼠出现明显的发育迟缓和骨丢失表型。但也有研究发现肠道菌群对于骨代谢相反的效应。Sjögren等报道无菌小鼠股骨远端骨密度较正常小鼠增加，且小鼠体内促破骨细胞因子如白细胞介素(IL)6，RANKL和TNFα等因子均减少。Guss等也发现与传统饲养的小鼠相比，抗生素治疗的小鼠的骨密度和骨机械性能均增加。推测这些差异可能与实验动物不同的年龄、性别和实验方案设置等因素有关。另有研究发现肠内梭菌能够改善Treg细胞的数量和功能，造成机体高转化生长因子(TGF)β环境，从而抑制破骨细胞形成。肠道分节丝状菌也能通过产生IL-17和干扰素γ等调节成骨细胞和破骨细胞的稳态。

二、肠道菌群通过内分泌系统调节骨代谢

1．肠道菌群与内分泌系统：

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)是机体主要的内分泌系统，广泛参与机体应激反应。近年来，很多研究证明肠道菌群与HPA内分泌轴关系密切，且这种关系是双向的。实验模型发现新生无菌小鼠在受到轻微的应激时表现出反应过强的HPA轴活动，而给予小鼠补充结肠细菌后，HPA轴反应则恢复正常，而应激相关疾病如肠易激综合征等也会影响肠道菌群的组成。微生物内分泌学研究甚至在微生物上发现有相关激素受体，同时大鼠肠道微生态失衡时也表现出HPA轴相关受体的改变。益生菌研究也发现肠道菌群能够影响机体大脑中GABA，5-HT等受体的表达。

2．肠道菌群、内分泌系统与骨质疏松：

骨质疏松症是一种全身代谢性疾病。免疫系统之外，内分泌因素也参与骨代谢调节。性激素如雌激素能够直接影响骨代谢，减少成骨细胞凋亡，促进破骨细胞凋亡，对骨稳态的维持起重要作用。雌激素缺乏女性，骨营养状态、骨微结构及骨强度均出现严重受损。研究发现雌激素能够激活破骨细胞Fas/FasL途径促进其凋亡，同时也能够通过增加Treg细胞的TGF-β产生，减少Th17细胞的促破骨细胞效应。在雌激素缺乏动物模型中发现当内源性的促性腺激素释放激素受到抑制6个月后，SD大鼠的骨量明显降低，且呈时间依赖性。解除抑制效应后，大鼠骨密度和骨转化率均有一定程度的改善。此外，5羟色胺(5-HT)水平的增加也与骨量减少密切相关。有研究发现鼠成骨细胞和破骨细胞均有5-HT受体表达，且能进行5-HT的合成，而增加5-HT水平能够预防雌激素缺乏引起的骨质疏松。提示雌激素在调节骨代谢中可能与5-HT等神经递质起协同作用。另外也有研究表明胰岛素样生长因子1(IGF-1)参与维持成骨细胞和破骨细胞的稳态，IGF-1－/－小鼠的破骨细胞分化出现明显缺陷，且RANKL及其受体RANK等表达显著降低。研究发现多环芳香烃在人类肠道微生物作用下能够转化为雌激素活性样的产物。在30%～50%人体中，外源性异黄酮也可在肠道菌群如代谢下能转化为雌激素代谢物雌马酚。提示肠道菌群可能通过代谢产生雌激素样物质参与骨质疏松症的调节。动物实验中发现无菌小鼠接受正常小鼠肠道菌群移植后，小鼠血清IGF-1表达增加，虽然短期内骨吸收增加，但在较长时间定殖后小鼠骨量显著增加。可能与早期IGF-1促进破骨细胞分化有关。另外小鼠在经抗生素治疗后，小鼠血清IGF-1水平降低。进一步对抗生素组小鼠施加SCFAs后，小鼠血清IGF-1水平又逐渐恢复正常水平。提示SCFAs可能是肠道微生物增加IGF-1的一种机制，且其可能通过免疫系统和内分泌系统双途径调节骨代谢。

三、肠道菌群与脑肠轴协同调节骨代谢

研究发现微生物是"脑肠轴"的一部分，与神经系统存在双向联系。中枢可通过肠道迷走神经信号触发针对肠道微生物诱导的败血症的抗炎反应。而肠道微生物则可通过迷走神经影响脑功能，切断迷走神经，微生物的对中枢的作用受到抑制。最新研究表明肠道菌群与诸多神经精神障碍病发生有关。Yu等研究发现肠易激综合征小鼠除出现焦虑、抑郁等神经系统症状，同时伴有5-HT的水平的降低。5-HT是肠道微生物影响神经系统的重要分子和骨代谢的重要调控分子。因此，提示肠道微生物可能通过5-HT与神经系统协同调节骨代谢，但目前仍缺乏该领域的深入研究。

四、骨质疏松的肠道菌群治疗

近年来通过调节肠道菌群状态来调节骨代谢的研究逐渐增多，且主要集中在对于益生菌和益生元的研究。

益生菌防治骨质疏松：

益生菌是人类肠道内部对机体有益的活性微生物。近年来，益生菌参与骨质疏松调节关系越来越得到重视。Ohlsson等[36]发现无菌小鼠和卵巢切除后小鼠均出现骨量减少，而在给予小鼠单一L.plantarum和L.paracasei菌株，以及混合菌株后，小鼠骨丢失明显改善；进一步研究发现小鼠血清促炎因子TNF-α、IL-1β水平降低，而破骨细胞抑制因子OPG则表达增加。Britton等[37]曾报道罗伊乳酸杆菌等益生菌治疗的卵巢切除小鼠皮质骨含量明显增加，且破骨细胞激活因子Trap5和RANKL表达均明显减少；另外发现肠道菌群组成出现了变化[37]。

益生元治疗骨质疏松：

益生元是机体不易消化的食品成分，能够调节肠道pH值，促进有机酸释放，有利于机体肠道微生态的维持。近年来研究发现益生元具有调节骨代谢作用。García-Vieyra等使用龙舌兰果聚糖作为益生元喂养卵巢切除后小鼠发现小鼠血浆和骨中钙含量均增加，扫描电镜证实果聚糖能够减少骨丢失。另外也有研究发现含低聚半乳糖的益生元食品明显降低肠道pH，增加肠壁厚度及肠道Bifidobacterium的含量。提示益生元有可能通过减少钙丢失和增加肠道钙吸收来改善骨骼形成。

尽管益生菌和益生元对骨代谢起着积极的调节作用，但是具体机制仍未阐明。相信随着基因测序等生物信息学的发展，骨质疏松症将得到更好地治疗。

五、总结与展望

作为骨稳态调节的重要调节因素之一，肠道菌群通过与免疫、内分泌以及神经系统的相互作用，对成骨细胞和破骨细胞的代谢平衡调节起着关键作用。尽管肠道菌群在骨质疏松等骨代谢疾病的发生发展中作用机制以及防治效应的研究仍处在起步阶段。但相信未来对肠道菌群与骨代谢的关系研究的深入将为骨质疏松症的诊断和治疗提供新的理论基础。